PNH

PNH – Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine Erkrankung, welche klinisch durch die Trias aus erworbener korpuskulärer hämolytischer Anämie (Anämie durch verstärkten Zerfall der roten Blutkörperchen), thromboembolische Ereignisse und hämatopoietischer Insuffizienz charakterisiert ist. Die Kombination, der Schweregrad und der zeitliche Verlauf dieser PNH-Symptome können jedoch sehr variabel sein.
Die PNH ist eine sehr seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von < 1 Neuerkrankung: 100.000/Jahr; Erkrankungsgipfel: 25. bis 45. Lj., m : w = 1 : 1; Es gibt keine familiäre Häufung

Pathophysiologie PNH:
Die Ursache der PNH ist eine erworbene, somatische Veränderung im PIG-A-Gen in einer oder wenigen hämatopoietischen (blutbildenden) Stammzellen. Daher sind zumeist nicht alle Zellen betroffen und es liegen gesunde und kranke Zellen gleichzeitig vor. Diese Genveränderung ist nicht vererbar. Das Gen wird für die Produktion des Glykosylphosphatidylinositol-Ankers (GPI), der zahlreiche Proteine (Eiweißkörper) auf der Zellmembran verankert, benötigt. Daher führen Veränderungen im PIG-A Gen zu einer Reduktion oder einem kompletten Fehlen der GPI-verankerten Proteine.

Normalerweise wird mit Hilfe des GPI-Ankers eine bestimmte Zahl von Regulationsproteinen (oder Schutzfaktoren) auf der Zellmembran der Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten verankert. Diese GPI-verankerten Proteine schützen die Zellen vor einem verstärkten Abbau, besonders durch das aktivierte Komplementsystem.
Das Komplementsystem dient der körpereigenen Abwehr und besteht aus 11 Komponenten. Die Aktivierung ist ein kaskadenartiger Prozess, der von Infektionserregern, fremden Molekülen oder Immunkomplexen ausgelöst werden und zur Zerstörung der Zielzelle führen kann.
Zwei GPI-verankerte Proteine (Eiweißstoffe) spielen dabei eine besonders wichtige Rolle:

  • CD55 (DAF: Decay Accelerating Factor), das die Komplementkaskade über die Aktivität der Enzyme C3- und C5-Konvertase reguliert
  • CD59 (MIRL: Membrane Inhibitor of Reactive Lyse), das die Bildung des Membranangriffskomplexes (MAC oder C5b-9) verhindert.

Blutzellen mit teilweisem oder völligem Mangel an den GPI-verankerten Schutzfaktoren (CD55 und CD59) sind empfindlicher gegenüber der Zellzerstörung durch das aktivierte Komplement. Dies führt zum Zerfall der Erythrozyten in den Gefäßen (intravasale Lyse). In geringerem Maße führt ein vermindertes Vorliegen der GPI-verankerten Proteine führt auch zu einem verstärkten Zellzerfall der Blutplättchen (ebenfalls über eine vermehrte Anfälligkeit gegenüber dem Komplementangriff).

Man unterscheidet Zellen mit teilweisem GPI-Mangel (sogenannte Typ II-Zellen) und Zellen mit völligem GPI-Mangel (sogenannte Typ III-Zellen). Die gesunden Zellen mit normaler Expression von GPI werden als Typ-I-Zellen bezeichnet.

Bei einem einzigen Patienten können alle drei Zelltypen gleichzeitig auftreten. Typ-III-Erythrozyten (mit völligem GPI-Mangel) sind 15- bis 25-mal empfindlicher gegenüber der komplementvermittelten Zelllyse als normale Zellen. Typ-II-Zellen (mit teilweisem GPI-Mangel) sind nur 3- bis 5-mal empfindlicher.

Symptome der PNH
Der Zerfall der roten Blutkörperchen führt zu einer Anämie. Mögliche Anämiesymptomen sind Blässe, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit und Herzrasen insbesondere bei Belastung. Die Anämie kann so stark sein, dass Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten notwendig werden können.
Durch den Zerfall der roten Blutkörperchen ist vermehrt der Gallenfarbstoff Bilirubin im Blut vorhanden, dadurch kann es zu einer Gelbfärbung der Haut und der Skleren (das Weiße am Augapfel) kommen.
Zusätzlich wird beim Zerfall der roten Blutkörperchen Hämoglobin freigesetzt. Wird das freie Hämoglobin über die Niere ausgeschieden führt dies zur Namensgebenden Hämoglobinurie (dunkler, bierbrauner Urin).
Über verschiedene Zwischenschritte führt das freie Hämoglobin zu einer verringerten Verfügbarkeit von Stickoxid (NO).
Stickoxid (NO) wird für die Relaxation der glatten Muskulatur benötigt. Ist es nicht ausreichend verfügbar führt dies zur Anspannung (Kontraktion) der glatten Muskulatur und Engstellung der Gefäße.

Durch diesen Wirkmechanismus werden zahlreiche der klinischen Symptome der PNH erklärt (z.B. starke Bauchschmerzen, Schluckstörungen durch eine Engstellung der Speiseröhre, Bluthochdruck, Hochdruck im Lungenkreislauf mit Atemstörungen, Nierenfunktionsstörung, erektile Dysfunktion). Auch eine verstärkte Abgeschlagenheit/Fatigue ohne entsprechende Anämie kann durch einen NO-Mangel verursacht werden.
Die wesentlichste Folge der verringerten NO-Verfügbarkeit sind Verstopfungen der Blutgefäße durch thrombembolische Ereignisse. Dies wird darauf zurückgeführt, dass durch diesen Mechanismus sowohl die Gefäße eng gestellt werden als auch die Blutplättchen aktiviert werden und dadurch verstärkt verklumpen.

Diese Symptome der PNH können chronisch vorliegen. Zusätzlich kann es bei einer Aktivierung des Komplementsystems durch Infekte, Schwangerschaften, Stress zu einer massiven Verstärkung der Symptome, bis hin zur sogenannten hämolytischen Krise kommen. Eine hämolytische Krise kann unbehandelt lebensbedrohlich sein. Unter anderem können Bruchstücke der zerstörten Zellen die Nierenkanälchen verstopfen, was zum akuten Nierenversagen führen kann. Auch das Risiko für thrombembolische Ereignisse ist während hämolytischer Krisen höher. Daneben werden in diesen Phasen zumeist Transfusionen benötigt.

Klassifikation PNH:
Die „International PNH Interest Group“ (IPIG) hat eine Klassifikation in drei Gruppen vorgeschlagen: (I) klassische PNH, (II) PNH im Kontext anderer Knochenmarkserkrankungen (am häufigsten Aplastischen Anämie) und (III) subklinische PNH (Nachweis von GPI-defizienten Zellen ohne Symptome). Eine Eineilung gemäß diesem Schema kann durch Anamnese, klinische Symptomatik und wenige Laborparameter erfolgen.

Diagnostik PNH:
Der Goldstandard in der Diagnostik ist die Untersuchung der GPI-verankerten Proteine in der Durchflusszytometrie. Diese Methode ist sehr empfindlich und kann daher auch eine sehr kleine Menge an Zellen mit einer Veränderung der GPI-verankerten Proteine nachweisen, außerdem können die Menge der betroffenen Zellen und die betroffenen Zellarten (z.B. Erythrozyten, Granulozyten….) sehr genau bestimmt werden. Die durchflußzytometrische Untersuchung wird an peripherem Blut durchgeführt (je nach Granulozytenzahl 4 – 10 ml EDTA-Blut).

Neben Untersuchung der GPI-verankerten Proteine sollte bei Erstdiagnose folgende Mindestdiagnostik gemacht werden:

  • mikroskopisches Differentialblutbild
  • Retikulozyten
  • Hämolyse-Parameter (insbesondere LDH, Bilirubin, Haptoglobin)
  • Nierenfunktionswerte (Kreatinin, Harnstoff)
  • Eisenstoffwechsel (Eisenmangel?)
  • Urin (Hämoglobin)
  • Knochenmark (in Ausnahmefällen ohne V. a. eine begleitende Knochenmarkserkrankung kann darauf verzichtet werden)
  • Außerdem ist eine ausführliche Anamnese und eine körperliche Untersuchung notwendig

Bei Nachweis von PNH-Zellen oder der Diagnose eines Knochenmarkversagenssyndroms (Aplastische Anämie, Myelodysplastisches Syndrom) sind insbesondere in den ersten 2 Jahren Verlaufskontrollen alle 6 Monate und natürlich bei Änderung der klinischen Symptomatik empfohlen. Der relative Anteil der PNH-Zellen kann schwanken und ist für prognostische Erwägungen, für Therapieentscheidungen und zur Therapiekontrolle wichtig.

Auch wenn klinisch kein Anhalt für eine PNH vorliegt, sollte bei Patienten mit einer aplastischen Anämie oder einem hypoplastischen MDS in jedem Fall eine Untersuchung der GPI-verankerten Proteine durchgeführt werden, da Daten zeigen, dass AA- und MDS-Patienten mit GPI-defizienten Zellen ein besseres Ansprechen auf eine immunosuppressive Therapie zeigen.

Klinischer Verlauf PNH
Die PNH ist ebenso wie die Aplastische Anämie keine bösartige, aber eine lebensbedrohliche Erkrankung. Die Ausprägung kann sehr unterschiedlich sein, führt aber meist zu einer relevanten Beeinträchtigung der Lebensqualität.

Die meisten der klinischen Symptome wie krampfartige Bauchschmerzen, Verkrampfung der Speißeröhre mit Schluckstörungen, erektile Dysfunktion, Fatigue (eingeschränkte Leistungsfähigkeit, Müdigkeit) führen zu einer reduzierten Lebensqualität, sind aber nicht lebensbedrohlich. Zusätzlich kann es durch die beschriebenen Mechanismen der Erkrankung zu einem Bluthochdruck im arteriellen System, einem Hochdruck im Lungenkreislauf (pulmonale Hypertonie) und Nierenfunktionsstörungen kommen. Diese Veränderungen können zu dauerhaften Schäden führen.

Die am meisten gefürchteten Komplikationen der PNH sind die thrombembolischen Ereignisse, also Verstopfungen der Blutgefäße. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Thrombose betrug in Studien ohne spezifische Therapie der PNH über 30% innerhalb von 10 Jahren. Es handelt sich dabei häufig um Thrombosen an untypischer Stelle (z.B. Sinusvenenthrombosen, Budd-Chiari-Syndrom, Pfortaderthrombosen, Milzvenenthrombosen, Mesenterialthrombosen). Diese thrombembolische Ereignisse können zu dauerhaften Schäden führen. Außerdem sind sie die Haupttodesursache bei der PNH, etwa 60% der verstobenen PNH-Patienten sind an einer Thrombose verstorben.

Mit 20% sind Zytopenien bei begleitenden Knochenmarkserkrankungen die zweithäufigste Ursache für Todesfälle. Etwa 15 % der Patienten, die zu Beginn eine klassische PNH hatten, entwickeln im Verlauf eine Panzytopenie im Sinne einer aplastischen Anämie. Auch der umgekehrte Weg, dass zuerst eine aplastische Anämie vorliegt, auf deren Boden sich eine PNH entwickelt, ist möglich.

In Langzeitstudien ohne spezifische Therapie führten diese Komplikationen zu einer deutlich reduzierten Überlebenswahrscheinlichkeit von 75% nach 10 Jahren und 48% nach 15 Jahren. Erfreulicherweise hat sich diese Situation in den letzten Jahren durch neue Therapiemöglichkeiten radikal verbessert.

Therapie der PNH

  • Kurative Therapie der PNH:
    Die einzige Therapie der PNH mit einem kurativem (heilendem) Potential ist die allogene Stammzelltransplantation. Aufgrund der erheblichen transplantations-assoziierten Morbidität und Mortalität (2- Jahresüberleben bei HLA-identer Familientransplantation: 56%) wird die Indikation für die allogene Transplantation streng und seit Verfügbarkeit einer wirksamen Antikörpertherapie (Eculizumab, Soliris®) noch strenger gestellt. Indikationen sind therapieresistente, wiederkehrende, lebensbedrohliche thromboembolische Komplikationen oder eine sehr schwere refraktäre, transfusionsabhängige hämolytische Anämie oder eine PNH im Kontext einer aplastischen Anämie oder eines MDS, wenn die letztgenannten Erkrankungen bereits eine Transplantationsindikationdarstellen.
  • Spezifische, nicht kurative Therapie der PNH
    Die bislang einzige verfügbare spezifische, zielgerichtete Therapie der PNH ist der seit 2007 zur PNH-Therapie zugelassene Antikörper Eculizumab (Soliris®). Dieser Antikörper hemmt die Aktivität des Proteins (Eiweißstoffes) C5. C5 ist im Rahmen der Komplementkaskade wesentlich für den körpereigenen Angriff auf die Zellen und damit für den Zellzerfall. Wird C5 gehemmt, wird auch dieser Zellzerfall, für den die PNH-Zellen (wegen des Fehlens der schützenden GPI-verankerten Proteine an der Zelloberfläche) besonders empfindlich sind, gehemmt.Verschiedene Studien konnten zeigen, dass Eculizumab (Soliris®) durch diese Blockade der Komplementkaskade die intravasale Hämolyse (Zerfall der roten Blutkörperchen in den Blutgefäßen) signifikant reduziert.In einer Erfassung der Lebensqualität zeigte sich eine signifikante Verbesserung bei den mit Eculizumab (Soliris®) behandelten PNH-Patienten. Interessant ist, dass diese deutliche Verbesserung der Lebensqualität auch bei Patienten, bei denen keine Normalisierung der Hämoglobin-Werte eintrat, zu beobachten war. Dies spricht dafür, dass neben der Besserung der Anämie ein Teil des therapeutischen Effekts auf die Unterdrückung der Hämolyse selbst, und damit des NO-reduzierenden Mechanismus zurückzuführen ist.
    Als Folge des deutlich verringerten Zerfalls der roten Blutkörperchen kam es zu einer signifikanten Reduktion des Transfusionsbedarfs, der Anämie, der Fatigue, der krisenhaften Bauchschmerzen und der arteriellen und der pulmonalen Hypertonie.Relevant war in den Studien außerdem eine Verbesserung bis Normalisierung der Nierenfunktion bei vorbestehender Nierenfunktionsstörung.Der wesentlichste Punkt ist jedoch die hochsignifikante Reduktion der prognosebestimmenden thromboembolischen Ereignisse der mit Eculizumab (Soliris®) behandelten PNH-Patienten. In der Folge konnte eine aktuell veröffentlichte Studie eine Normalisierung der Lebenserwartung von Eculizumab (Soliris®) -behandelten PNH-Patienten im Vergleich zu einer alters- und geschlechtsangepassten Kontrollgruppe der „Normalbevölkerung“ feststellen!Bei einer symptomatische hämolytische PNH (liegt z. B. vor bei Transfusionsbedarf für Erythrozytenkonzentrate, stattgehabten Thrombosen, Niereninsuffizienz, abdominellen Beschwerden, hämolytischen Krisen) sollte daher zeitnah die C5-Antikörpertherapie zur Vermeidung schwerwiegender lebensbedrohlicher Komplikationen und Schäden der Endorgane begonnen werden.
    Die Daten der Zulassungsstudien und aktuelle Untersuchungen zu Langzeittherapie zeigten, dass es sich insgesamt um eine sehr gut verträgliche Therapie handelt. Die Gabe ist zwar intravenös, aber die Infusion kann ambulant erfolgen. Üblicherweise wird die Therapie in den ersten 4 Wochen einmal wöchentlich und im Anschluss (mit etwas höherer Dosis) einmal alle 2 Wochen gegeben.

    Wichtig ist zu wissen, dass sich der Körper durch die Hemmung des Komplementsystems gegen spezielle Bakterien (Meningokken) nur unzureichend schützen kann. Daher ist vor Therapieeinleitung zwingend die Meningokokken-Impfung notwendig, diese muss alle 3 Jahre aufgefrischt werden. Allerdings bietet diese Impfung keinen 100% igen Schutz. Bei hohem Fieber, starkem Krankheitsgefühl oder Nackensteife ist es daher entscheidend, dass schnellstmöglich ein Arzt aufgesucht und eine Antibiotikatherapie eingeleitet wird. Bei aktiven Patienten kann ein „Stand-by-Antibiotikum“ für den Notfall sinnvoll sein. Nach den erwähnten Auswertungen war ansonsten keine signifikante Infekthäufung unter Eculizumab (Soliris®) festzustellen.Auffällig war, dass PNH-Patienten in den ersten Tagen bis Wochen nach Einleitung der Eculizumab (Soliris®)-Therapie verstärkt über Kopfschmerzen klagten. Dies ist ein Zeichen der Wirksamkeit des Medikamentes. Durch die Reduktion des Erythrozytenzerfalls ist wieder mehr NO (Stickoxid) verfügbar, die Gefäße werden wieder weiter, aber der Körper muss sich erst wieder an diesen Normalzustand gewöhnen. Bis dies geschehen ist, können Kopfschmerzen auftreten.Wichtig ist auch, sich bewusst zu machen, dass durch die Therapie die kranken Zellen nicht vermindert werden. Im Gegenteil, durch den Antikörper-Schutz, zerfallen sie weniger, liegen also vermehrt vor. Ein Anstieg der Zahl der GPI-defizienten PN H-Zellen ist also ein Zeichen für eine wirksame Therapie. Es ist aus diesem Grund jedoch wichtig auf eine regelmäßige Therapieeinhaltung zu achten, da die PNH-Zellen ansonsten wieder ungeschützt sind und zerfallen. In der Folge können dann die erwähnten Komplikationen der PNH wieder auftreten.

    Durch den reduzierten Zerfall der roten Blutkörperchen wird weniger oder kein Hämoglobin und damit Eisen über den Urin ausgeschieden. Durch diesen Wegfall des Eisenverlustes über die Niere beobachtet man bei PNH-Patienten mit Eculizumab (Soliris®) –Therapie einen Anstieg der Eisenspeicher. Diese sollten daher regelmäßig, insbesondere bei begleitender aplastischen Anämie kontrolliert werden, um eine eventuell begleitende Eisensubstitution frühzeitig absetzen und bei Bedarf eine Chelatortherapie ansetzen zu können.

    Nach erfolgreicher Unterdrückung der intravasalen Hämolyse wird ein geringgradige verbleibende Hämolyse extravasale (außerhalb der Gefäße) Hämolyse (im Labor Coombs-positiv) sichtbar.

    Gerade im Kontext der Daten zur Normalisierung der Lebenserwartung unter Eculizumab (Soliris®) -Therapie ist es relevant, dass zwischenzeitlich Berichte zu Schwangerschaften unter Eculizumab (Soliris®) -Therapie vorliegen. Zwar sind die Fallzahlen begrenzt, aber bislang zeigen sich ermutigende Ergebnisse. Alle Kinder waren gesund und die Schwangerschaften verliefen komplikationslos. Dies ist bemerkenswert, da PNH-Patientinnen bislang von Schwangerschaften abgeraten wurde, weil in diesem Zusammenhang häufig lebensbedrohliche Komplikationen für Mutter und Kind auftraten. Dennoch sollte bei Kinderwunsch/ Schwangerschaft die Anbindung an ein Zentrum, das in diesen Fragestellungen erfahren ist, erfolgen, um das individuelle Risikoprofil der Patientin zu klären und eventuell notwendige Dosisanpassungen durchführen zu können.

  • Symptomatische Therapie:
    Neben der spezifischen PNH-Therapie, gibt es verschiedene symptomatische Maßnahmen, mit denen die meisten Patienten behandelt werden.Bei entsprechender Anämie-Symptomatik sollten Erythrozytenkonzentrate transfundiert werden (vergleiche das Kapitel Transfusionen bei der aplastischen Anämie). Es ist nicht nötig gewaschene Erythrozytenkonzentrate zu verwenden. Auch wenn durch die Transfusion geringe Mengen Komplementfaktoren zugeführt werden, kommt es dabei nicht zu einer Verstärkung der komplement-vermittelten Hämolyse. Dies gilt auch für den eventuellen Einsatz von Plasma oder Thrombozytenkonzentraten.Im Gegensatz zur Aplastischen Anämie oder PNH im Kontext eines Knochenmarkversagenssyndroms ist die Gefahr einer Eisenüberladung bei der klassischen PNH deutlich geringer. Im Gegenteil, bei der unbehandelten klassischen PNH kommt es häufig zu Eisenmangelzuständen. Da Eisen für die Bildung roter Blutkörperchen unabkömmlich ist, muss in diesen Situationen eine Eisen-Substitution erfolgen, um eine zusätzliche Eisenmangelanämie zu verhindern. Wird eine spezifische Therapie begonnen, muß die Indikation für die Eisenergänzung regelmäßig überprüft werden.Durch die kompensatorisch verstärkte Erythrozyten-Bildung liegt ein vermehrter Bedarf an Folsäure und Vitamin B12 vor. Vitamin B12 sollte daher in Abhängigkeit vom Vitamin B12 Spiegel gegeben werden. Bei hämolytischer Aktivität ist generell eine Ergänzung mit Folsäure 5 mg pro Tag zu empfehlen.Verschiedene Studien zeigten, dass das Risiko für Thrombosen mit der Größe der PNH-Population und der Stärke der hämolytischen Aktivität korreliert. Bei einem Anteil GPI-defizienter Granuloyzten über > 50% und/oder einem LDH-Wert > dem 1,5-fachen des oberen Normwertes nimmt das Auftreten von Thrombosen deutlich zu.[Patienten, welche bei GPI-defizienten Populationen > 50% bei den Granulozyten eine vorbeugende Blutverdünnung erhielten, entwickelten signifikant seltener Thrombosen. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass unter EculizumabTherapie eine signifikante Reduktion des Thromboserisikos eintrat.
  • Aktuell gelten daher folgende Empfehlungen:
    Prophylaktische Antikoagulation bei einem Anteil von ≥ 50 % GPI-defizienten Granulozyten und einer Thrombozytenzahl > 100 G/l ohne Eculizumab-Therapie. Auch Heparine können zur Thromboseprophylaxe und –therapie eingesetzt werden.Unter Eculizumab-Therapie ist keine vorbeugende Blutverdünnung notwendigSollte vor Eculizumab-Therapie eine vorbeugende Blutverdünnung begonnen worden sein, kann diese nach Normalisierung der hämolytischen Aktität unter Eculizumab-Therapie beendet werde.Nach einer stattgehabten Thrombose sollte eine Langzeit-Antikoagulation (Blutverdünnung) durchgeführt werden.Antikoagulation wird nach thromboembolischem Ereignis zeitlich unbefristet empfohlen.Bei bakteriellen Infektionen sollen über eine frühzeitige antibiotische Therapie infektgetriggerte hämolytische Krisen vermieden werden.Bei hämolytischer Krise sollte eine Hydrierung und bei Bedarf eine Infekttherapie, Transfusionen und Eculizumab-Gaben sowie – wenn nötig- eine Dialyse-Therapie durchgeführt werden. Kortikosteroide können bei akuten hämolytischen Krisen versucht werden (Wert nicht gesichert). Als Dauertherapie sind Kortikosteroide kontraindiziert.Zu Androgenen/Danazol liegen keine größeren Studien vor. Diese Therapieform kann daher nicht generell empfohlen werden und muß im Einzelfall geprüft werden.In Ausnahmefällen können bei begleitender KM-Insuffizienz in der individuellen Patientensituation kurzeitig Hämatopoetische Wachstumsfaktoren (ev. EPO, G-CSF) sinnvoll sein.Bei führender Aplasie ggf. immunsuppressive Therapie oder Stammzelltransplantation (siehe Kapitel Aplastische Anämie).

Internationales PNH-Register
Da es sich bei der PNH um eine extrem seltene Erkrankung handelt, können Informationen zur Erkrankung und eine Verbesserung der Therapiemöglichkeiten nur über die Auswertung der Daten von PNH-Patienten auf internationaler Ebene erreicht werden.

Zu diesem Zweck wurde das Internationale PNH-Patientenregister gegründet. Dieses dokumentiert nach Patienteneinwilligung alle 6 Monate Daten zum Verlauf der PNH-Erkrankung in anonymisierter Form. Zusätzlich erhalten die Patienten Fragebögen zur Lebensqualität, die ebenfalls in anonymisierter Form bearbeitet werden.

Da nur über solche Informationen eine weitere Therapieoptimierung erreicht werden kann, sollten möglichst alle PNH-Patienten in dieses Register aufgenommen werden.

Bei Interesse oder Rückfragen wenden Sie sich bitte an b.hoechsmann@blutspende.de oder h.schrezenmeier@blutspende.de

Weitere Informationen zur PNH unter http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/paroxysmale-naechtliche-haemoglobinurie-pnh und http://www.orphananesthesia.eu/de/erkrankungen/fertige-handlungsempfehlungen/cat_view/61-rare-diseases/60-published-guidelines/145-paroxysmal-nocturnal-haemoglobinuria.html

Alle Informationen stehen Ihnen auch zusammengefasst in der Informationsbroschüre des Vereins zur Verfügung.